Antidiabetische Wirkung von ethanolischem Extrakt aus Scrophularia striata durch Unterdrückung der Pdx1- und Ins1-Expression im Pankreasgewebe diabetischer Ratten

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 9813 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Einer der Faktoren, der ein schweres Stoffwechselungleichgewicht und abnormale Veränderungen in vielen Geweben, insbesondere in der Bauchspeicheldrüse, verursacht, ist die pathologische Erkrankung Diabetes mellitus. Daher wurden in dieser Studie die therapeutischen Wirkungen von Scrophularia striata anhand eines Tiermodells bei der Kontrolle von diabetischen Verletzungen und Pankreaskomplikationen, die durch Diabetes verursacht werden, untersucht. Insgesamt 66 Ratten (Gewicht 220–250 g) wurden nach dem Zufallsprinzip aufgeteilt in: Gesunde Kontrollgruppe (Ratten ohne Diabetes, die Propylenglykol als Lösungsmittel erhielten); Diabetiker-Kontrollgruppe; 3 experimentelle gesunde Gruppen (die den Extrakt in Dosen von 100, 200 und 400 mg/kg Körpergewicht/Tag erhielten); 3 Behandlungsgruppen; und3 Vorbehandlungsgruppen. Diabetes wurde bei Ratten durch intraperitoneales STZ (60 mg/kg Körpergewicht) induziert. FBS, HbA1c und Insulin wurden nach 4 Wochen gemessen. Die Genexpression von Pdx1 und Ins1 wurde mittels RT-PCR bewertet. Die histologische Auswertung erfolgte ebenfalls mittels H&E-Färbung. Die Daten wurden von SPSS ver20 unter Verwendung von ANOVA- und Tukey-Tests analysiert. Durch die Behandlung mit ethanolischem S. striata-Extrakt lagen diese Faktoren nahe am Normalbereich. Die Expression der Pdx1- und Ins1-Gene erhöhte sich bei den mit S. striata-Extrakt behandelten Ratten. Die Analyse der erhaltenen Daten weist auf die Wirkung von S. striata bei der Verbesserung der Komplikationen von Diabetes bei Ratten hin und kann für therapeutische Zwecke in Betracht gezogen werden.

Eine der ältesten bekannten Erkrankungen ist Diabetes mellitus (DM) beim Menschen1. Es wird davon ausgegangen, dass DM aufgrund der inhärenten Belastungen des modernen Lebensstils und der zunehmenden Prävalenz von Diabetes zu einem großen Problem der öffentlichen Gesundheit wird, von dem Millionen Menschen weltweit betroffen sind. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden bis 2025 300 Millionen Menschen an Diabetes leiden. Diabetes mellitus ist eine pathologische Erkrankung und führt infolgedessen zu schweren Stoffwechselstörungen und abnormalen Veränderungen in vielen Geweben, insbesondere in der Bauchspeicheldrüse, wo oxidativer Stress eine wichtige Rolle in der Ätiologie spielt. In Diabetiker- und Tierversuchsmodellen wird hoher oxidativer Stress durch anhaltenden und chronisch hohen Blutzucker getestet, der die Aktivität des antioxidativen Abwehrsystems zerstört und dadurch freie Radikale produziert2,3,4. Bei Diabetes mellitus können Veränderungen in den Abwehrmechanismen des endogenen Abfangens freier Radikale zu einer ineffektiven Hemmung sauerstoffreaktiver Spezies führen, was zu oxidativen Schäden und Gewebeschäden führt. Es wurden Gewebeschäden vermutet und Streptozotocin wirkt aufgrund seiner Fähigkeit, β-Zellen der Bauchspeicheldrüse zu zerstören, möglicherweise durch den Mechanismus freier Radikale, als diabetisches Mittel5,6.

Die Bauchspeicheldrüse ist die Synthese-, Speicher- und Sekretionsstelle von Insulin7. In den Pankreasinseln gibt es eine komplexe Signalkaskade für die Sekretion von glukosestimulierendem Insulin, die ATP-sensitive Kaliumkanäle (KATP) umfasst. In Gegenwart von Glukose führt ein Anstieg des intrazellulären ATP/ADP-Verhältnisses zum Schließen der KATP-Kanäle, was zu einer Depolarisation der Plasmamembran, einem extrazellulären Kalziumeinstrom und einer Aktivierung der Exozytose führt. Die Insel der Zellplasmamembran verfügt über KATP-Kanäle, obwohl sich die meisten KATP-Kanäle auf sekretorischen Granulatmembranen befinden. Die KATP-Kanäle der Bauchspeicheldrüse verfügen über vier Sulfonylharnstoff-regulierende Rezeptoruntereinheiten (SUR1) und vier Kaliumporenbildungsuntereinheiten (Kir6.2)8. Eine der chronischen Autoimmunerkrankungen ist Typ-1-Diabetes (T1D), bei dem die insulinproduzierenden Betazellen in der Bauchspeicheldrüse zerstört werden, was zu einem chronisch hohen Blutzuckerspiegel führt. In den letzten Jahrzehnten wurden exokrine Anomalien der Bauchspeicheldrüse in Bezug auf Anatomie und Funktion beschrieben. Es ist nicht klar, ob exogene Veränderungen bei T1D für identische genetische, immunologische und umweltbedingte Ereignisse relevant sind, die zur Zerstörung von Betazellen führen und sekundär zum Verlust funktioneller β-Zellen sind. Daher fungiert Insulin als trophisches Mittel für das exokrine Kompartiment9.

Das Hauptziel der Betreuung von Diabetikern besteht darin, das Risiko mikrovaskulärer und makrovaskulärer Komplikationen zu minimieren, indem der Blutdruck sowie die Lipid- und Blutzuckerprofile auf den Normalwert zurückgeführt werden. Das besondere Ziel der Blutzuckerkontrolle besteht darin, das glykierte Hämoglobin (HbA1c) auf einen normalen Bereich zu bringen, da eine gute Blutzuckerkontrolle wichtig ist, um das Risiko langfristiger mikrovaskulärer Komplikationen sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes zu verringern10. HbA1c kann zu jeder Tageszeit gemessen werden, unabhängig von der Dauer des Fastens oder dem Inhalt der vorherigen Mahlzeit. Es kann auch mit einem tragbaren Gerät mit einer kleinen Blutprobe analysiert werden11. Die Analyse von glykiertem Hämoglobin (HbA1c) im Blut ermöglicht den Nachweis des durchschnittlichen Blutzuckerspiegels einer Person in den letzten zwei bis drei Monaten, der Halbwertszeit der roten Blutkörperchen (RBC)12.

Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass die Regeneration und Funktion von β-Zellen in der erwachsenen Bauchspeicheldrüse teilweise durch die Homöobox 1 der Bauchspeicheldrüse und des Zwölffingerdarms (Pdx1) vermittelt wird und dass Expressionsänderungen mit Veränderungen in der Expression von Zielgenen, einschließlich Insulin 1 (Ins1), verbunden sind )4. Pdx1 ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der für die Entwicklung der Bauchspeicheldrüse benötigt wird und die besondere Funktion von β-Zellen aufrechterhält, insbesondere die Regulierung der normalen Glukose-Insulin-Sekretion13,14. Der erste Transkriptionsfaktor, der in der wachsenden Bauchspeicheldrüse produziert wird, ist Pdx1, und das Fehlen dieses Faktors führt zu einer Pankreasagenese, da nicht in der Lage ist, eine Vielzahl von Ductus-, exokrinen oder endokrinen Zellen zu erzeugen. Die bedingte Eliminierung von Pdx1 aus der β-Zellbildung durch Insulin-Cre-Linien führt zu Hyperglykämie15,16. Frühere Studien haben gezeigt, dass Pdx1 eine wichtige Rolle bei Diabetes spielt und dass eine Verringerung der Pdx1-Expression Diabetes verschlimmert17,18.

Scrophularia striata, bekannt als „Teshnedari“ aus der Familie der Scrophulariaceae, ist eines der wichtigsten traditionellen pflanzlichen Arzneimittel, das im westlichen Iran weit verbreitet ist19. Dieses Kraut ist eine einjährige oder mehrjährige Pflanze mit einer zygomorphen Blüte und einer Blüte mit fünf Blütenblättern. Der Kelch hat Lappen und die Frucht ist eine Kapsel mit vielen Samen. Es wurde berichtet, dass Scrophularia striata einige medizinische Wirkungen hat, darunter schmerzstillende, antimikrobielle, nephrotische, Stickoxid unterdrückende, antitumorale, leberschützende und entzündungshemmende Wirkungen20,21,22,23. Aufgrund der medizinischen Wirkung von Scrophularia striata-Pflanzen und ihrer Nebenwirkungen wurden sie bisher nicht untersucht. In dieser Studie wurde anhand eines Tiermodells die Wirkung dieser Pflanze bei der Vorbeugung von diabetesbedingten Schäden an der Bauchspeicheldrüse und ihren Funktionen untersucht.

Die gesamte Tierhaltung und die Verfahren entsprachen den Empfehlungen des Tierethikausschusses der Islamischen Azad-Universität sowie den NIH-Richtlinien der Vereinigten Staaten (Veröffentlichung Nr. 85-23). Die Ethikkommission genehmigte die Protokolle der Islamischen Azad-Universität. Alle chirurgischen Eingriffe wurden unter tiefer Narkose durchgeführt und es wurden alle Anstrengungen unternommen, um das Leiden so gering wie möglich zu halten. Die Studie wird gemäß den ARRIVE-Richtlinien (https://arriveguidelines.org) berichtet.

In dieser Studie wurden 66 Wistar-Ratten (5 Wochen alt) mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 g vom Pasteur-Institut in Teheran, Iran, gekauft. Sie wurden in das Labortierzuchtzentrum des Wissenschafts- und Technologieparks der Azad-Universität in Teheran gebracht. Die Tiere wurden in einem Labortierzuchtzentrum mit Glasfaserkäfigen (15 × 30 × 35 cm) und einem 12-Stunden-Licht-/12-Stunden-Dunkel-Zyklus sowie einer Temperatur (22 ± 2 °C) und einem Licht mit einer relativen Luftfeuchtigkeit im Bereich von 40–40 °C gehalten. 60 %. Die Ratten wurden mit speziellem Futter gefüttert, das von der Behparvar Company, Teheran, Iran, bezogen wurde. Zur Aufrechterhaltung der Flüssigkeitszufuhr wurde Leitungswasser verwendet, und die Versuchsröhrchen dienten in jedem Käfig als Wasserversorgung mit ausreichend Wasser und Nahrung während des Experiments. Die gesamte Forschungs- und Labortierpflege wurde gemäß dem Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren (National Research Council, 2012) durchgeführt. Als ihr Gewicht 220–250 g erreichte, wurde mit dem Experiment begonnen.

Streptozotocin (STZ; Sigma Aldrich, USA) wurde zur Auslösung von Diabetes eingesetzt. Als STZ-Lösungsmittel verwendeten wir 0,1 M Natriumcitratpuffer (pH = 4,5). STZ wurde in einer Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht gelöst und Ratten während einer einzelnen STZ-Injektion intraperitoneal injiziert24. Der Blutzucker wurde 48 Stunden nach der STZ-Injektion überwacht. Zur Messung des inaktiven Serumglukosespiegels wurden Glukometerbänder (SD CODEFREE BLOOD GLUCOSE METER TEST STRIPS 50 T; SD Biosensor Inc, Südkorea) an der Schwanzvene der Ratte verwendet. Wenn der gemessene Blutzucker höher als 300 mg/dl war, betrachteten wir diabetische Ratten25.

Als STZ-Lösungsmittel verwendeten wir 0,1 M Natriumcitratpuffer (pH = 4,5). STZ wurde in einer Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht gelöst und Ratten während einer einzelnen STZ-Injektion intraperitoneal injiziert24. Der Blutzucker wurde 48 Stunden nach der STZ-Injektion überwacht. Zur Messung des inaktiven Serumglukosespiegels wurden Glukometerbänder (SD CODEFREE BLOOD GLUCOSE METER TEST STRIPS 50 T; SD Biosensor Inc, Südkorea) an der Schwanzvene der Ratte verwendet. Wenn der gemessene Blutzucker höher als 300 mg/dl war, betrachteten wir diabetische Ratten25.

Scrophularia striata (Teshnedari) ist eine regionale Pflanze, die in einer Höhe von 1427 m des Zagros-Gebirges (Ilam, Iran) gesammelt wurde. Ein Belegexemplar (Nr. 12-68353) ist im Herbarium-Labor der Wissenschafts- und Forschungsabteilung der Islamischen Azad-Universität in Teheran, Iran, hinterlegt und wurde von derselben Universität identifiziert. Für die Extraktion wurde der Blütenteil der Pflanze verwendet. Erwähnenswert ist auch, dass diese Pflanze im Frühjahr wächst und geerntet wurde. Wir haben die Genehmigung zur Probenentnahme gemäß allen relevanten institutionellen Richtlinien und Gesetzen erhalten. Die Verwendung von Pflanzen in der vorliegenden Studie entspricht internationalen, nationalen und/oder institutionellen Richtlinien.

Die Dehydrierung ist der Hauptschritt aller Schritte der Pflanzenvorbereitung für die Extraktion. Nach dem Sammeln mussten die Pflanzen noch vor dem Trocknungsschritt mit Wasser gereinigt werden. Anschließend wurde das Pflanzenmaterial mithilfe der Einweichmethode extrahiert. Um eine effiziente Extraktion des Materials zu gewährleisten, wurde die Einweichmethode zweimal durchgeführt. Alle 200 g getrockneter Scrophularia striata erhielten 400 ml Ethylalkohol (Merck, Deutschland) und ihre Mischung wurde 72 Stunden lang im Dunkeln gehalten. Die Mischung wurde dreimal durch Filterpapier geleitet. Nach der letzten Filterstufe wurde es an einen dunklen Ort gestellt, um den Alkohol langsam zu verdampfen. Der getrocknete Extrakt wurde nach der Zubereitung bei 0–4 °C im Laborkühlschrank gelagert. Schließlich wurde der getrocknete Extrakt in Propylenglykol (PROPYLENE GLYCOL FOOD GRADE; Pure Organic Ingredients, USA) gelöst, um die erforderlichen Dosen (100, 200 und 400 mg/kg) zu erhalten. Jede Dosis beträgt 100, 200 und 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, gelöst in 1 ml Propylenglykol23.

Die Ratten wurden zufällig in 11 Gruppen eingeteilt (n = 6: gesunde Kontrollgruppe (erhielt Propylenglykol, das Lösungsmittel des extrahierten Arzneimittels als Lösungsmittel); diabetische Kontrollgruppe (induziert durch 60 mg/kg Körpergewicht Streptozotocin); drei experimentell gesunde Ratten Gruppen (die den Extrakt in einer Menge von 100, 200 und 400 mg/kg KG/Tag erhielten), drei experimentelle Behandlungsgruppen (die den Extrakt in einer Menge von 100, 200 und 400 mg/kg KG/Tag erhielten) und drei Vorbehandlungsgruppen (die den Extrakt in einer Menge erhielten). 100, 200 und 400 mg/kg KG/Tag. In diesem Experiment waren die Vorbehandlungsgruppen zu Beginn des Experiments gesund. In den Vorbehandlungsgruppen wurde eine tägliche Sondenernährung mit Lösungsmittel für 2 Wochen vor und nach der STZ-Injektion bei 3 durchgeführt Die anderen Gruppen erhielten ebenfalls 4 Wochen lang eine tägliche Sondenernährung mit der Extraktlösung und dem Lösungsmittel. 48 Stunden nach der STZ-Injektion bei der Diabetiker-Kontrollgruppe, den experimentellen Behandlungsgruppen und den Vorbehandlungsgruppen wurde der Blutzuckerspiegel gemessen und bei diabetischen Ratten bestätigt Messung einer Blutzuckerkonzentration von mehr als 300 mg/dl.

Nach Abschluss der 4-wöchigen Medikation für alle Gruppen wurde den Ratten in jeder Gruppe das Herz unter Narkose präpariert, Blut wurde direkt aus ihren Herzen entnommen und dann zentrifugiert. Mit einer Herzpunktion wurden Blutproben entnommen, um einige biochemische Faktoren zu messen, darunter Nüchternblutzucker (FBS), Hämoglobin A1c (HbA1c) und Insulin; Das Serum wurde schnell abgetrennt, dann aliquotiert und bei –70 °C gelagert. Zusätzlich wurde das Pankreasgewebe zur histopathologischen Untersuchung in 10 % Formalin fixiert.

Am Tag der Sektion ließ man die Ratte 12 Stunden lang fasten, um sie mit Ketamin (80 mg/kg) und Xylazin (10 mg/kg) zu betäuben26. Querschnitte aller Pankreaslappen wurden gesammelt, in codierten Gefäßen mit Formaldehyd-Pufferlösung fixiert und dann in Paraffin eingebettet. 5 µm große Schnitte wurden mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) angefärbt und lichtmikroskopisch untersucht. Der Status der histologischen Schädigung wurde hinsichtlich Atrophie, Fibrose und Regenerationsstatus als negativ, leicht, mittelschwer und schwer eingestuft27.

Nach der Versuchsdauer wurden alle Tiere mit einer Digitalwaage gewogen, dann mit Ketamin (80 mg/kg) und Xylazin (10 mg/kg) betäubt und ihnen wurden Blutproben aus dem Herzen entnommen. Das Serum wurde durch 10-minütige Zentrifugation bei 10.000 × g abgetrennt und Hämoglobin A1c (HbA1c) wurde durch einen latexverstärkten immunturbidimetrischen Assay mit einem quantitativen HbA1c-Nachweiskit (Pars Azmoon, Teheran, Iran) unter Verwendung einer photometrischen Methode gemessen. Der Nüchternblutzucker (FBS) wurde durch eine photometrische Methode mit einem Glucose-Quantity-Detection-Kit (GOD-PAP) (Pars Azmoon, Teheran, Iran) gemessen und das Seruminsulin wurde durch einen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay unter Verwendung eines Maus-Insulin-ELISA-Kits gemessen ( Maus-Insulin-ELISA-Kit (ab277390) gemäß den Anweisungen des Herstellers28,29,30.

Die Gesamt-RNA wurde unmittelbar nach der Probenahme gemäß Standardprotokollen mit einem RNA-Reinigungskit (GeneJET™ RNA Purification Kit # K0732, Thermo Scientific – Fermentas, Lettland) aus den Proben extrahiert. Die Gesamt-RNA wurde mit DNase behandelt, um kontaminierte genomische DNA unter Verwendung von DNase-Deletionsreagenzien (DNase I, RNase-frei (# EN0521) Fermentas, Lettland) gemäß dem Protokoll des Herstellers zu entfernen. Die RNA-Qualität wurde durch Agarosegelelektrophorese und UV-Spektroskopie beurteilt. Die cDNA wurde unter Verwendung eines Erststrang-Transkriptions-cDNA-Synthesekits (Thermo Scientific-Fermmentas, Lettland) gemäß dem Protokoll des Herstellers synthetisiert. Nach der Sequenzierung der Pdx1- und Ins1-Gentypen und dem Auffinden spezifischer Sequenzen der Art wurden die Primer von der Oligo7-Software entworfen und auf der NCBI-Website veröffentlicht. Als endogenes Referenzgen wurde zur Normalisierung das Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH)-Gen verwendet. Die Primer waren Pdx1 vorwärts 5'CCTTTCCCGAATGGAACCGA3', Pdx1 rückwärts 5'TTTTCCACGCGTGAGCTTTG3' und Ins1 vorwärts 5'GTCAAACAGCACCTTTGTGGT3' und Ins1 rückwärts 5'AGAAACCACGTTCCCCACAC3'. Agarosegelelektrophorese wurde verwendet, um die vorhergesagte Größe der PCR-Amplituden von Genen zu bewerten. Standardkurven für jedes Gen wurden unter Verwendung serieller Verdünnungen (1:4) von cDNA erstellt, die mit der aus den Proben extrahierten Gesamt-RNA fusioniert war. In jedem Experiment entsprach der Wert von R2 der Standardkurve N0,99, und Kontrollexperimente ohne Vorlage führten dazu, dass kein nachweisbares Signal vorhanden war. Quantitative RT-PCR wurde unter Verwendung von SYBR Green (Thermo Scientific Maxima SYBR Green/ROX qPCR Master Mix (2×) # K0221, Thermo Scientific – Fermentas, Lettland) durchgeführt. Für die quantitative Echtzeit-PCR wurde eine dreifache Methode unter Verwendung eines 7900HT Fast Real-Time PCR-Systems mit einem Fast 96 Weeks Block Module (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) durchgeführt. PCR-Daten wurden mit der Sequence Detector Software (SDS Version 2.3 Rev C Patch, Applied Biosystems) erhalten und mit der Standardkurvenmethode quantifiziert. Diese Software zeichnete die Fluoreszenzintensität in Echtzeit auf und wählte den Schwellenwert innerhalb der linearen Phase des Amplikonprofils aus. Die Software zeichnete eine Standardkurve des Zyklus am Schwellenwert gegenüber der extrahierten RNA-Menge auf. Die Proben wurden in einer Platte für ein Zielgen gemessen und ihre Ct-Werte lagen im linearen Bereich der Standardkurve. Im qPCR-Test wurden Ausreißer oder Probenfehler für jedes Gen wiederholt. Zur Berechnung des Verhältnisses wird die Pfafle-Formel verwendet. Quantitative Echtzeit-PCR und Analyse der Expressionsdaten wurden auf der Grundlage einer früheren Studie31 durchgeführt.

Streptozotocin (STZ, S0130) wurde von Sigma-Aldrich (USA) bezogen. 0,1 M Natriumcitratpuffer (pH 4,5) wurde von Biochemazone (Kanada) bezogen. Das Glukometerband (SD CODEFREE BLOOD GLUCOSE METER TEST STRIPS 50 T) wurde von SD Biosensor Inc (Südkorea) gekauft. Ethylalkohol wurde von Merck (Deutschland) bezogen. Propylenglykol in Lebensmittelqualität wurde von Pure Organic Ingredients (USA) bezogen. Ketamin (Ketamin 10 %) und Xylazin (Xylazin 2 %) wurden von Alfasan (Niederlande) bezogen. Das quantitative HbA1c-Nachweiskit und das Glukosemengen-Nachweiskit (GOD-PAP) wurden von Pars Azmoon (Teheran, Iran) bezogen. Das Maus-Insulin-ELISA-Kit (Maus-Insulin-ELISA-Kit (ab277390)) wurde von Abcam (Cambridge, Vereinigtes Königreich) erworben. RNA-Reinigungskit (GeneJET™ RNA Purification Kit # K0732), DNase-Deletionsreagenzien (DNase I, RNase-frei (# EN0521)), Transkriptions-cDNA-Synthesekit und SYBR Green für quantitative RT-PCR (Thermo Scientific Maxima SYBR Green / ROX qPCR Master Mix (2×) # K0221) wurden von Thermo Scientific-Fermmentas (Lettland) erworben.

Alle Daten wurden mit der SPSS-20-Software statistisch analysiert. Nach Bestätigung der Normalität der Daten wurden eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA-one way) und der Tukey-Test durchgeführt. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SE M dargestellt. Es wurde statistische Schlussfolgerung verwendet.

Gemäß Abb. 1 stiegen FBS und HbA1c in der Scheingruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Darüber hinaus war FBS in der 400-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Schein- und Kontrollgruppe signifikant reduziert (P = 0,71 bzw. P = 1). Andererseits verringerte sich der HbA1c-Index in allen Behandlungsgruppen, experimentellen gesunden Gruppen und Vorbehandlungsgruppen im Vergleich zu den Schein- und Kontrollgruppen, was bei 200 gesunden experimentellen und 100 experimentellen Vorbehandlungsgruppen signifikant war (P = 0,01 und P = 0,005). Allerdings sank der Insulinspiegel in der Scheingruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant (P = 0,018), und in allen Behandlungs- und experimentellen gesunden Gruppen erhöhte sich der Insulinindex dosisabhängig signifikant.

Die Wirkung von S. striata-Extrakten auf Insulin, FBS und HbA1c. Die Daten werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt; n = 6 für jede Gruppe. 100, S. striata 100 mg/kg KG; 200, S. striata 200 mg/kg KG; 400, S. striata 400 mg/kg KG. Es zeigten sich signifikante Unterschiede im Vergleich zur Schein- und Kontrollgruppe: P ≤ 0,05 * bzw. P ≤ 0,05**. Zur Auswertung der Daten wurden ANOVA und Tukey's angewendet.

Die Genexpression wurde zwischen Gruppen basierend auf ∆∆ ct und Fold Change verglichen. Laut einer Analyse von ∆∆ ct ist die Genexpression höher, wenn der ∆∆ ct-Wert in einer Gruppe niedrig ist. Zusätzlich zur Faltungsveränderung ist jeder Faltungsveränderungswert in einer Gruppe hoch, daher ist auch die Genexpression hoch. Infolgedessen war die Genexpression von Pdx1 und Ins1 in der Scheingruppe im Vergleich zu der in der Kontrollgruppe. In allen anderen Gruppen war die Ins1-Genexpression im Vergleich zur Scheingruppe erhöht. Ansonsten stieg die Pdx1-Genexpression in der Behandlungsgruppe 400 im Vergleich zur Scheingruppe lediglich an. Die Wirkung von S. striata war dosisabhängig (Tabellen 1, 2, 3 und Grafik 1).

Die Ergebnisse der Genexpression.

Die histopathologischen Ergebnisse der Bauchspeicheldrüse sind in Tabelle 4 dargestellt. Die histologische Untersuchung zeigte, dass die Bauchspeicheldrüsengewebe der Kontrollgruppe einen negativen Atrophie- und Fibrosestatus sowie einen negativen Regenerationsstatus aufwiesen. Die Pankreasgewebe in der Scheingruppe zeigten einen mäßigen Atrophie- und Fibrosestatus und einen negativen Regenerationsstatus.

Wie in Abb. 2 gezeigt, wurden in der Scheingruppe (Abb. 2A), bei der es sich um gesunde und experimentell gesunde Gruppen handelte, die mit 400 mg/kg S. striata-Extrakt behandelt wurden (Abb. 2C), keine signifikanten Gewebeveränderungen beobachtet; wohingegen bei der Diabetiker-Kontrollgruppe eine Degeneration der Langerhans-Inselzellen und ein gewisses Maß an Atrophie und Fibrose in der Struktur der Bauchspeicheldrüse beobachtet wurden (Abb. 2B). In der Vorbehandlungsgruppe (400 mg/kg S. striata-Extrakt) wurde ein normaler Zustand des Aszites beobachtet (Abb. 2D). Schließlich verbesserten sich in der Behandlungsgruppe (400 mg/kg S. striata-Extrakt) die Zellularität der Langerhans-Inseln im Vergleich zur Kontrollgruppe und sie liegen strukturell etwas näher an der Scheingruppe, was auf die Wirksamkeit der Behandlung hinweist (Abb. 2E). .

Histopathologische Befunde der Wirkung von ethanolischem Extrakt aus Scrophularia striata auf Pankreasgewebe der untersuchten Gruppen. 28 Tage nach dem Experiment wurden Pankreasgewebeproben ausgewertet. Harris-Eosin-Hämatoxylin-Färbung (A) Schein, (B) Kontrolle, (C) experimentell gesund (gesund + Scrophularia striata 400 mg/kg), (D) Vorbehandlung (behandelt). vor und nach STZ-Injektion mit S. striata 400 mg/kg), (E) Behandlung (Diabetiker + S. striata 400 mg/kg). Es wurden keine histopathologischen Veränderungen im Pankreasgewebe mit Schein- (A) und experimentell gesunden (C) Langerhans-Inseln (Pfeile) beobachtet, und Aszites ist in einem normalen Muster zu sehen. In der Kontrollgruppe (B) zeigt sich eine Degeneration der Zellen der Langerhans-Inseln (Pfeile) sowie Atrophie und Fibrose in der Struktur der Bauchspeicheldrüse. In der Vorbehandlungsgruppe (D) zeigt sich ein normaler Zustand des Aszites. Alle diese Läsionen wurden bei der Behandlung mit S. striata (400 mg/kg) deutlich abgeschwächt (E) (H&E *200).

Anhaltende und chronische Hyperglykämie reduziert die Aktivität des antioxidativen Abwehrsystems und führt daher zur Produktion freier Radikale. Erhöhte Mengen an freien Radikalen führen zusammen mit dem Versagen des natürlichen Antioxidantiensystems im Allgemeinen zu Zellstörungen und zum Tod. Oxidativer Stress entsteht bei Diabetes und kann an der Entwicklung einer Betazelldysfunktion in der Bauchspeicheldrüse beteiligt sein32.

Trotz zahlreicher Studien zur Pathogenese des Diabetes mellitus (DM) und neuer Therapiestrategien in den letzten Jahren sind die molekularen Mechanismen der DM-Pathogenese und die antidiabetische Wirkung von Medikamenten noch weitgehend unbekannt. In der vorliegenden Untersuchung zeigten STZ-diabetische Ratten, denen 4 aufeinanderfolgende Wochen lang täglich ethanolischer Scrophularia striata-Extrakt (in Dosen von 100, 200 und 400 mg/kg Körpergewicht) verabreicht wurde, eine signifikante Senkung des Blutzuckers und des Hämoglobins Ac1 (HbA1c) sowie einen Anstieg des Blutinsulinspiegels . Diese Beobachtungen stimmen mit einer Studie überein, die erhöhte Blutzuckerkonzentrationen bei STZ-hyperglykämischen Ratten im Vergleich zu Kontrollratten zeigte33. Dieses hypoglykämische Potenzial bestätigt nicht nur die traditionelle Verwendung dieser Pflanze als blutzuckersenkendes Mittel, sondern wurde auch in der Literatur beschrieben34. Phytochemische Studien an Scrophularia striata haben das Vorhandensein von Verbindungen wie Flavonoiden, Zimtsäure, Phenylpropanoid, Neptrin, Flavonoidglycosid, Acteosid1, Quercetin und Phenylpropanoidglycosid gezeigt35,36,37. Bisher wurde jedoch nicht berichtet, dass die biologische Aktivität dieser Verbindungen eine blutzuckersenkende Wirkung hat. Flavonoide sind eine Gruppe von Phenolen sekundärer Pflanzen mit starken antioxidativen Eigenschaften. Unabhängige Studien haben gezeigt, dass Flavonoide eine antidiabetische Wirkung haben38. Daher wird vorhergesagt, dass dieselbe Gruppe von Verbindungen (z. B. Flavonoide) auf die antidiabetischen und antioxidativen Eigenschaften von S. striata reagiert. Unsere Ergebnisse zeigten, dass der ethanolische Extrakt aus Scrophularia striata bei Ratten eine dosisabhängige Stimulation der Insulinfreisetzung bewirken kann.

Die Auswirkung einer Hypoglykämie bei Pflanzen kann auf das Vorhandensein von insulinähnlichen Substanzen in Pflanzen, die Stimulierung von B-Zellen zur Produktion von mehr Insulin, die in Pflanzen vorkommenden Ballaststoffe, die in hohen Mengen vorkommen und die Absorption von Kohlenhydraten beeinträchtigen, oder auf die Wirkung von Pflanzen zurückzuführen sein regenerativ auf das Pankreasgewebe39,40,41. Theoretisch wirken hypoglykämische Pflanzen über verschiedene Mechanismen, wie z. B. die Veränderung der Insulinsensitivität, die Erhöhung der glukoseabhängigen Insulinsekretion und die Stimulierung der Langerhans-Inselregeneration in der Bauchspeicheldrüse von STZ-induzierten diabetischen Ratten. Darüber hinaus wurde in verschiedenen wissenschaftlichen Studien auf die Rolle antioxidativer Verbindungen beim Schutz und bei der Behandlung von Diabetes hingewiesen. Beispielsweise verhindert die Behandlung diabetischer Tiere, denen STZ injiziert wurde, mit N-Acetyl-L-Cystein (NAC), einem bekannten Antioxidans, einen hohen Blutzuckerspiegel, indem es oxidativen Stress reduziert und die Betazellfunktion wiederherstellt38. Andererseits wurde gezeigt, dass STZ selektive Schäden an den Betazellen der Bauchspeicheldrüse verursacht42. Daher verringerte sich der Betazell-Insulingehalt bei unbehandelten diabetischen Kontrollratten; In den Behandlungsgruppen mit Scrophularia striata war dieser Insulingehalt der Bauchspeicheldrüse jedoch erhöht.

Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass die Regeneration und Funktion von β-Zellen in der erwachsenen Bauchspeicheldrüse teilweise durch pankreatische und duodenale Homobox 1 (Pdx1) vermittelt wird und die Veränderungen in seiner Expression mit Veränderungen in der Expression von Zielgenen, einschließlich Insulin 1, verbunden sind (Ins -1)4. In zwei früheren Studien wurde festgestellt, dass Pdx1 und eine Untergruppe anderer wichtiger mit Inseln angereicherter Transkriptionsfaktoren in β-Inselzellen des menschlichen Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) signifikant verringert sind43,44. In dieser Studie haben wir auch darauf hingewiesen, dass der ethanolische Extrakt von Scrophularia striata die Ins-1-Genexpression erhöhte. Die erhöhten Expressionsniveaus der Pdx1- und Ins1-Gene könnten mit der Methylierungswirkung von Scrophularia striata bei Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten zusammenhängen. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um die methylierten Gene zu bewerten, die an der Regeneration der Bauchspeicheldrüse durch die Verabreichung von Scrophularia striata beteiligt sind.

Den Ergebnissen der vorliegenden Studie zufolge wurde die antidiabetische Wirkung des ethanolischen S. striata-Extrakts bestätigt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der S. striata-Extrakt eine Verringerung des FBS und des HbA1c bewirkt und darüber hinaus eine erhöhende Wirkung auf das Seruminsulin hat. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass der untersuchte Extrakt in der Bauchspeicheldrüse wirksam war, indem er die Genexpression von Pdx1 und Ins1 erhöhte. Im Allgemeinen kann der ethanolische Extrakt aus S. striata aufgrund seiner antioxidativen Eigenschaften als nützliches Arzneimittel bei der Behandlung von Diabetes und diabetischen Komplikationen im Bauchspeicheldrüsengewebe angesehen werden. Weitere Untersuchungen der detaillierten Mechanismen sind erforderlich. Diese Studie hat die anderen Studien über die antidiabetischen und schützenden Eigenschaften von S. striata bei Diabetes bestätigt. Daher können zusätzliche Studien diese Ergebnisse bestätigen.

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Wir danken Herrn Muhammadnajad vom Cancer Biology Research Center der Medizinischen Universität Teheran für den Pathologietest. Die Autoren dieses Manuskripts haben keine Interessenkonflikte zu melden. Wir möchten auch Dr. Hojat Dehghanbanadaki für seine Hilfe bei der Datenanalyse danken.

Modara Nasiri

Aktuelle Adresse: Forschungsunternehmen mit Sitz im Wissenschafts- und Technologiepark der Islamic Azad University, Araz Fidar Azma, Teheran, Iran

Teheraner Medizinische Wissenschaften, Islamische Azad-Universität, Teheran, Iran

Armieti Babaiedarzi, Saba Ghanbari und Maryam Mehrad seresht

Fachbereich Biologie, Fakultät für Biowissenschaften, Zweigstelle Nord-Teheran, Islamische Azad-Universität, Teheran, Iran

Modara Nasiri

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AB und SG und MMS: Recherche und Recherche, Zahlung der Recherchegebühr. MN: Projektmanager, Labor bereitstellen, Forschungsthema auswählen.

Korrespondenz mit Modara Nasiri.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Babaiedarzi, A., Ghanbari, S., Mehrad seresht, M. et al. Antidiabetische Wirkung von ethanolischem Extrakt aus Scrophularia striata durch Unterdrückung der Pdx1- und Ins1-Expression im Pankreasgewebe diabetischer Ratten. Sci Rep 12, 9813 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-13698-w

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Eingegangen: 08. Dezember 2021

Angenommen: 17. Mai 2022

Veröffentlicht: 13. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-13698-w

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