COVID

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Menschliche Zellen und Mäusezellen exprimieren jeweils ihre eigene Version des Angiotensin-Converting-Enzyms 2 (ACE2), des membrangebundenen Rezeptors, der als bequemer Eintrittsweg für SARS-CoV-2 dient. Da menschliches ACE2 zufällig einladender ist als ACE2 von Mäusen, lässt sich menschliches COVID-19 in gewöhnlichen Mausmodellen nicht einfach nachbilden. Gentechnisch veränderte Mausmodelle versprechen jedoch, Studien zu COVID-19 voranzutreiben, unabhängig davon, ob sie darauf abzielen, Krankheitsmechanismen zu beschreiben oder COVID-19-Impfstoffe und -Therapeutika zu bewerten.

Um sicherzustellen, dass SARS-CoV-2 in Labormäusen gut aufgenommen wird, haben Wissenschaftler mehrerer Forschungseinrichtungen in China mithilfe der CRISPR-Cas9-Knock-in-Technologie ein Mausmodell erstellt, das menschliches ACE2 (hACE2) exprimiert. Das neue Modell erfasst mehrere Merkmale von menschlichem COVID-19, darunter die Entwicklung einer interstitiellen Pneumonie; höhere Zytokinspiegel und größere Lungenschäden mit zunehmendem Alter; und gastrointestinale Symptome.

Details erschienen am 27. Mai in Cell Host & Microbe in einem Artikel mit dem Titel „Ein Mausmodell der SARS-CoV-2-Infektion und Pathogenese“. Der Artikel beschreibt, wie die CRISPR-Cas9-Knock-in-Technologie verwendet wurde, um ein Mausmodell zu generieren, das hACE2 exprimiert.

„Im Vergleich zu Wildtyp-C57BL/6-Mäusen wiesen sowohl junge als auch ältere hACE2-Mäuse bei einer intranasalen Infektion eine hohe Viruslast in Lunge, Luftröhre und Gehirn auf“, schreiben die Autoren des Artikels. „Obwohl keine Todesfälle beobachtet wurden, wurden bei mit SARS-CoV-2 infizierten alten hACE2-Mäusen interstitielle Pneumonie und erhöhte Zytokine beobachtet. Interessanterweise wurde nachgewiesen, dass die intragastrische Inokulation von SARS-CoV-2 eine produktive Infektion verursacht und zu pulmonalen pathologischen Veränderungen bei hACE2-Mäusen führt.“

Wang und seine Mitarbeiter vermuten, dass ihr Mausmodell im Vergleich zu anderen gentechnisch veränderten Mäusen, die hACE2 exprimieren, mehrere Vorteile für die Modellierung einer SARS-CoV-2-Infektion hat. Anstatt zufällig eingefügt zu werden, wird hACE2 genau an einer bestimmten Stelle auf dem X-Chromosom eingefügt und ersetzt die Mausversion des Proteins vollständig.

Die Wissenschaftler behaupten außerdem, dass ihr Modell genetisch stabil sei und nur wenige Unterschiede zwischen den einzelnen Individuen aufweise. Darüber hinaus ist die virale RNA-Belastung in der Lunge viel höher und die resultierende Verteilung von hACE2 in verschiedenen Geweben entspricht besser der beim Menschen beobachteten.

„Das Vorhandensein viraler RNAs im Gehirn war etwas unerwartet, da nur wenige COVID-19-Patienten neurologische Symptome entwickelten“, bemerkte Co-Senior-Studienautor Cheng-Feng Qin von der Akademie der Militärmedizinischen Wissenschaften (AMMS) in Peking.

Das SARS-CoV-2-S-Protein, das an hACE2 bindet, um in Wirtszellen einzudringen, war auch im Lungengewebe und in Gehirnzellen vorhanden. Darüber hinaus identifizierten die Forscher die wichtigsten Atemwegszellen, auf die SARS-CoV-2 abzielt, Clara-Zellen, die das Protein CC10 produzieren. „Unser Ergebnis liefert den ersten Beweis, der die Hauptzielzellen von SARS-CoV-2 in der Lunge zeigt“, behauptete Co-Senior-Studienautor Yu-Sen Zhou von AMMS.

Darüber hinaus entwickelten die Mäuse eine interstitielle Pneumonie, die das Gewebe und den Raum um die Luftsäcke der Lunge befällt und zur Infiltration von Entzündungszellen, zur Verdickung der Struktur, die die Luftsäcke trennt, und zur Schädigung der Blutgefäße führt. Im Vergleich zu jungen Mäusen zeigten ältere Mäuse schwerere Lungenschäden und eine erhöhte Produktion von Signalmolekülen, sogenannten Zytokinen. Zusammengenommen spiegeln diese Merkmale die bei COVID-19-Patienten beobachteten Merkmale wider.

Als die Forscher SARS-CoV-2 in den Magen verabreichten, zeigten zwei der drei Mäuse hohe Mengen an viraler RNA in der Luftröhre und der Lunge. Das S-Protein war auch im Lungengewebe vorhanden, das Anzeichen einer Entzündung aufwies. Nach Angaben der Autoren stehen diese Ergebnisse im Einklang mit der Beobachtung, dass bei Patienten mit COVID-19 manchmal gastrointestinale Symptome wie Durchfall, Bauchschmerzen und Erbrechen auftreten. Für eine Infektion über den Magen war jedoch eine zehnfache Dosis an SARS-CoV-2 erforderlich als über die Nase.

Zukünftige Studien mit diesem Mausmodell könnten Aufschluss darüber geben, wie SARS-CoV-2 in das Gehirn eindringt und wie das Virus die Magen-Darm-Umgebung überlebt und in die Atemwege eindringt. „Die in unserem Manuskript beschriebenen hACE2-Mäuse stellen ein Kleintiermodell zum Verständnis unerwarteter klinischer Manifestationen einer SARS-CoV-2-Infektion beim Menschen dar“, schloss Co-Senior-Studienautor Chang-Fa Fan vom NIFDC. „Dieses Modell wird auch für die Erprobung von Impfstoffen und Therapeutika zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 wertvoll sein.“

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